Kane en Lynch zitten samen in een gevangenenbus wanneer ze worden uitgebroken. De psychopaat Lynch schiet samen met de moordenaar Kane zich een weg naar de vrijheid. Een spoor van gedode politieagenten achterlatend komen Kane en Lynch uiteindelijk aan bij de personen die ze hebben uitgebroken. Hier blijkt dat Kane een verdwenen buit moet terughalen als hij wil dat zijn vrouw en kind blijven leven. Lynch zal hem hierbij helpen.

De verhaalmodus van Kane & Lynch: Dead Men kan offline door één of door twee spelers gespeeld worden. In de coöperatieve modus speelt de ene speler met Kane en de ander met Lynch. Samen gebruik je zeer veel geweld in veel verschillende omgevingen waaronder een stripclub in Tokio, een bank en een donutzaak in de Verenigde Staten. Hierbij kom je zeer veel politieagenten op je pad tegen die met scherp schieten. Daarom is het zaak om veel achter objecten te schuilen en samen te werken met handlangers. Met twee spelers kun je beide de leiding nemen over een team om je vijanden te flankeren. Naast de één- en tweespelermodi in Kane & Lynch bevat het spel ook een online multiplayermodus voor acht man.